Deux cents ans après les événements de Alien 3, les scientifiques militaires créent sur le vaisseau spatial USM Auriga un clone d’Ellen Ripley (Sigourney Weaver) en utilisant son ADN à partir d’échantillons de sang prélevés avant sa mort. Ils extraient l’embryon de la reine Alien à l’intérieur de son ventre au moment de sa mort, la cloîtrent et recueillent ses œufs pour une utilisation ultérieure. Le clone de Ripley est maintenu en vie pour complément d’étude. En raison de son ADN mélangé avec l’Alien pendant le processus de clonage, elle développe une force accrue et des réflexes surhumains, du sang acidifié, et un lien empathique avec les Aliens.
Un groupe de mercenaires arrive avec leur vaisseau, le Betty, et une cargaison de plusieurs êtres humains mis en stase. Les militaires utilisent les humains kidnappés comme hôtes pour les Aliens, ce qui donne naissance à plusieurs Aliens qui grandissent pour l’étude. L’équipage du Betty a vite fait de rencontrer Ripley. Call (Winona Ryder) la reconnaît et tente de la tuer, croyant qu’elle porte toujours la reine Alien. Alarme tardive, car les Aliens ont déjà mûri et échappent rapidement à leur détention, endommagent l’Auriga et éliminent son équipage. Le scientifique, le Dr Wren (J.E. Freeman) révèle que la commande par défaut du vaisseau en cas d’urgence est de revenir sur Terre. À l’idée de ce que vont déclencher les Aliens sur la Terre, Ripley, les mercenaires, Wren, un soldat nommé Distephano (Raymond Cruz), tentent de survivre à la menace Alien et décident de se diriger vers le Betty et l’utiliser pour détruire l’Auriga.
Comme le groupe se fraye un chemin à travers le vaisseau, plusieurs d’entre eux sont tués par des Aliens lors d’une embuscade. Call se révèle être un androïde lorsque Wren trahit le groupe. En utilisant sa capacité à s’interfacer avec l’Auriga, elle l’amène sur une trajectoire de collision avec la Terre, dans l’espoir de détruire les Aliens dans l’accident. Wren la prend en otage, exigeant qu’elle annule la collision. De Purvis (Leland Orser) éclot un Chestburster qui, alors qu’il tient Wren sur sa poitrine, éclate à travers sa cage thoracique en passant par la tête de Wren et le tuant.
Ripley découvre que la reine Alien a acquis une capacité humaine à partir de son ADN : elle possède désormais un utérus, et peut donner naissance à des enfants sans la nécessité des œufs et des hôtes. Le résultat est le Newborn, portant un mélange de traits humains et aliens. Il reconnaît en Ripley sa mère et tue la reine et le Dr Gediman (Brad Dourif).
Ripley et les mercenaires survivants se rejoignent au Betty. Mais l’hybride l’a suivie dans le vaisseau et tue Distephano. Ripley le tue en utilisant son propre sang pour creuser un trou à travers un hublot, ce qui aspire violemment la créature à travers le trou dans le vide de l’Espace. Les survivants s’échappent par le Betty tandis que l’Auriga se heurte à la Terre.